El síndrome de ovario poliquístico (SOP), también denominado hiperandrogenismo ovárico funcional o anovulación crónica hiperandrogénica, es una disfunción endocrino-metabólica de alta prevalencia (5-10%) en la mujer premenopáusica, de etiología incierta y que se encuentra en estrecha asociación a resistencia a la insulina y a la diabetes 2, las que suelen presentarse precozmente^1-3. De hecho, la mayoría de estas pacientes presentan algún grado de resistencia a la insulina; el 40% de ellas desarrollan intolerancia a la glucosa y el 16% diabetes 2 al final de la cuarta década de la vida⁴. En los últimos años se ha puesto de manifiesto, además, que este trastorno no sólo está limitado a la mujer en etapa reproductiva sino que puede manifestarse desde el período prepuberal y quizás antes.

Aunque este síndrome fue descrito hace varias décadas, sigue siendo un tema de gran controversia e interés debido a su heterogeneidad, su compleja fisiopatología y a los riesgos de tipo reproductivos y metabólicos que involucra.

En 1935⁵ Stein y Leventhal describieron una entidad clínica consistente en trastornos menstruales, esterilidad, hirsutismo y obesidad. Además, los ovarios de estas pacientes presentaban ciertas características morfológicas particulares tales como: aumento de tamaño, engrosamiento de la túnica albugínea y microquistes múltiples situados periféricamente en la zona subcortical ovárica. Posteriormente, en 1965, Smith y cols⁶ en un estudio de 301 casos pusieron de manifiesto que los límites de esta entidad no eran tan precisos. De acuerdo a este estudio, el 40% de los casos tenían ovarios de tamaño normal y 46% no presentaban engrosamiento de la túnica albugínea. Un estudio posterior demostró que el síndrome clínico podía asociarse a ovarios de morfología aparentemente normal, y otro reciente establece que 16-25% de las mujeres sanas podían presentar imágenes ultrasonográficas sugerentes de ovarios poliquísticos sin el síndrome clínico⁷, todo lo cual indicaría que el clásico síndrome de Stein Leventhal sería una excepción. Lo anterior llevó a definirlo, en 1990, en una conferencia de consenso de los National Institutes of Health de los EEUU de NA, como la "presencia de hiperandrogenismo asociado a anovulación crónica sin otra causa específica de enfermedad adrenal o hipofisiaria"⁸. Esta definición evidentemente trató de dar a este síndrome un límite y un carácter de unidad, sin embargo tiene la desventaja de englobar bajo un mismo concepto una serie de entidades diferentes, lo que ha limitado su reconocimiento.

CUADRO CLÍNICO

Es muy polimorfo y varía de acuerdo a la edad de la paciente y a la serie publicada. Por lo general las manifestaciones clínicas se inician en el período perimenárquico con la aparición de alteraciones menstruales (oligomenorrea, amenorrea secundaria y metrorragia disfuncional por hiperplasia endometrial), manifestaciones de hiperandrogenismo (acné, seborrea, hirsutismo y alopecia androgénica) y obesidad por lo general de tipo androide. Estudios recientes establecen que el SOP puede debutar antes de este período con una adrenarquia prematura y un hiperinsulinismo, los que han sido relacionados con el retraso del crecimiento intrauterino y el nacimiento de un niño pequeño para la edad gestacional⁹. En el período reproductivo, las pacientes suelen consultar además por infertilidad. Las manifestaciones del hiperandrogenismo son leves o moderadas, la virilización es rara. En las pacientes obesas y/o hiperinsulinémicas puede observarse acantosis nigricans en las zonas de pliegues.

El cuadro clínico constituido persiste en el tiempo y no regresa espontáneamente. Los riesgos inmediatos, fundamentalmente de tipo reproductivo, se relacionan principalmente a la anovulación crónica y, a mediano plazo, con el hiperestrogenismo mantenido, el cual se asocia a cánceres con dependencia estrogénica y con la hiperinsulinemia crónica. De lo anteriormente expuesto se desprende que el SOP se presenta a lo largo de toda la vida de la mujer. Durante la etapa reproductiva, las manifestaciones clínicas permiten una orientación diagnóstica. No obstante, en los dos extremos de ella, adolescencia y climaterio, existen muchas facetas de este síndrome que se desconocen.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico del SOP se basa en la combinación de irregularidad menstrual (oligomenorrea o amenorrea por anovulación crónica), hiperandrogenismo clínico (hirsutismo, acné, seborrea) o de laboratorio (aumento de andrógenos circulantes) y ausencia de otras causas específicas de hiperandrogenismo adrenal o hipofisiario⁸. La ecotomografía sugerente de SOP (presencia de múltiples imágenes quísticas de 2-4 mm, asociadas a un incremento del estroma en un ovario de tamaño normal o aumentado) es un elemento coadyuvante y su normalidad no descarta el diagnóstico¹⁰. Los métodos para establecer resistencia a la insulina, más que el diagnóstico son útiles para definir el tipo de SOP.

Es interesante hacer notar que si bien por muchos años se utilizó el aumento de la relación LH/FSH para el diagnóstico del SOP, en la actualidad este parámetro no es estrictamente necesario, ya que pueden haber mujeres con SOP y relación LH/FSH normal, especialmente cuando son obesas.

FACTORES GENÉTICOS AMBIENTALES

La agregación familiar en el SOP es frecuente, lo que sugiere una etiología de tipo genética^11-13; no obstante, la determinación de su forma de herencia ha sido difícil de establecer debido a la heterogeneidad del síndrome y a la ausencia del fenotipo masculino. Un estudio reciente sugiere que sería el varón con recesos temporales prematuros el fenotipo masculino del SOP¹⁴. Por otro lado, se estima que deberían coexistir por lo menos dos alteraciones genéticas para que se exprese el síndrome: una de ellas, relacionada con la secreción de andrógenos, en la cual se ha involucrado al gen CYP17 que codifica para citocromo P450c17 y al gen CYP11a que codifica para el P450scc, a los que se han denominado "gen SOP" y la otra relacionada con la resistencia a la insulina^11,15,16. Hasta la fecha no se han identificado plenamente las alteraciones genéticas relacionadas con la resistencia a la insulina del SOP. Sin embargo, estudios de nuestro grupo establecen que en las familias de pacientes con SOP, la frecuencia de encontrar una patología metabólica (diabetes, obesidad, hipertensión arterial y dislipidemia) es 2,7 veces mayor que en familias de mujeres sin SOP (sometido a publicación) y que los padres de mujeres SOP presentan una mayor incidencia de alteraciones metabólicas y la aparición precoz de diabetes 2 en comparación a los padres de mujeres normales (sometido a publicación), todo lo cual sugiere un componente genético en la etiología de la enfermedad metabólica de este síndrome.

Además de los genéticos, habrían factores ambientales en juego, en la etiopatogenia del SOP, entre los que cabe destacar a la obesidad y el retardo del crecimiento intrauterino. La obesidad ejerce su efecto ya sea agravando la resistencia a la insulina preexistente¹⁷. Puede actuar a través del eje leptina-neuropéptido Y, el que a su vez, está involucrado en la regulación de la función reproductiva¹⁸ y, por último, puede asociarse a un aumento del tono opioide el cual modula tanto la secreción de gonadotrofinas como de insulina por el páncreas¹⁹. En los últimos años, a partir de la publicación de Barker y cols en 1986²⁰, se ha relacionado el bajo peso de nacimiento con un riesgo elevado de patologías del adulto como hipertensión arterial, infarto del miocardio, accidentes cerebro-vasculares, dislipidemia, diabetes 2 e hiperandrogenismo ovárico⁹. Se postula, que un ambiente intrauterino adverso generaría una "reprogramación" de la función hormonal y metabólica del feto, siendo uno de los principales efectos la disminución de la sensibilidad tisular a la insulina²¹.

ASPECTOS Y RIESGOS REPRODUCTIVOS

La mayoría de las pacientes con SOP presentan durante su etapa reproductiva anovulación crónica, que suele asociarse a sangramientos uterinos disfuncionales e infertilidad. Esta última puede tratarse con la reducción de peso mediante dieta hipocalórica y ejercicio físico²² y diferentes esquemas terapéuticos de tipo médico que involucran el riesgo de hiperestimulación ovárica y de embarazos múltiples o procedimientos quirúrgicos no exentos de riesgos, tales como las adherencias e insuficiencia ovárica²³.

Una vez que la paciente logra un embarazo, la tasa de abortos alcanza aproximadamente un tercio del total de embarazos, que corresponde al doble de la tasa de abortos tempranos descritos en mujeres normales (12-15%)²⁴. Las causas de esta mayor tasa son desconocidas. Los mecanismos planteados incluyen: hipersecreción de LH, déficit de progesterona, embriones anormales provenientes de folículos atréticos y alteraciones del endometrio.

En los embarazos ya establecidos y en curso, la morbilidad es mayor a la observada en los de mujeres normales, sobre todo si la paciente es obesa. Las patologías observadas incluyen: pre-eclampsia, parto prematuro y mortinato, con lo cual la mortalidad perinatal aumenta en 1,5 veces²⁵. Debido a que la mayoría de estas pacientes tienen resistencia a la insulina, el riesgo de diabetes gestacional aumenta como hemos podido constatar en un estudio preliminar de nuestro grupo (sometido a publicación), lo que es concordante con otras observaciones. Por el mismo fenómeno puede observarse un mayor porcentaje de niños macrosómicos o por el contrario niños pequeños para la edad gestacional. Según nuestra experiencia (sometido a publicación), estos últimos corresponden al 30% de los niños nacidos de término de madres portadoras de SOP.

En estrecha asociación a la anovulación crónica, el hiperandrogenismo que es un componente fundamental de este síndrome, si bien per se aparentemente no involucra un riesgo mayor para la paciente, influye en la anovulación crónica ya que el aumento de andrógenos libres intraováricos detiene el desarrollo folicular y por ende la ovulación²⁶. Además, las manifestaciones cutáneas del hiperandrogenismo como hirsutismo, acné, seborrea y alopecia androgénica, influyen en la imagen corporal y la adaptación social, lo que es motivo adicional de estrés, sobre todo si se trata de una adolescente²⁷.

RIESGO DE ENFERMEDADES METABÓLICAS ASOCIADAS
A LA RESISTANCIA A LA INSULINA

El eje central de la enfermedad metabólica de estas pacientes es la resistencia a la insulina la que está presente en la mayoría de las pacientes SOP. La resistencia a la insulina asociada a otros factores genéticos, dieta rica en grasas saturadas, obesidad androide e inactividad física condicionan el desarrollo de hipertensión arterial, dislipidemia, intolerancia a la glucosa y diabetes 2 las que pueden presentarse a edades más tempranas que en la población general (3ª-4ª década) e inciden en el desarrollo precoz de enfermedad cardiovascular.

La obesidad se presenta en el SOP según estadísticas internacionales en 50% de los casos, pero según nuestra propia experiencia en la mayoría de ellos. La obesidad es de tipo androide; agrava la resistencia a la insulina y aumenta el riesgo de diabetes 2 y de enfermedad cardiovascular. Es un factor que debe prevenirse y tratarse. Es interesante destacar que de los factores asociados a resistencia a la insulina, la obesidad androide evaluada a través del índice cintura cadera, es el mejor parámetro clínico para predecir enfermedad cardiovascular²⁸.

Característicamente las mujeres con SOP presentan una disminución de colesterol HDL 2 y apolipoproteína A-I y un aumento muy significativo de triglicéridos; además presentan un aumento significativo, aunque menor, de colesterol total y colesterol LDL, en comparación a mujeres control pareadas por peso corporal^29,30. Se ha sugerido que la alteración más característica del perfil lipídico sería la disminución de los niveles de HDL-2³¹. Es probable que el hiperandrogenismo juegue un rol en la dislipidemia de estas pacientes, pero sin duda, la hiperinsulinemia tiene el efecto más preponderante.

Aunque frecuentemente no pesquisamos hipertensión arterial en la toma aislada de presión arterial en nuestra rutina clínica en mujeres jóvenes con SOP, su prevalencia aumenta en la perimenopausia. Un seguimiento a largo plazo de mujeres con SOP tratadas con resección cuneiforme del ovario, muestra que el incremento de hipertensión arterial con el tiempo es de 40%⁴, lo que sería un factor adicional de enfermedad cardiovascular y confirma la necesidad de controlar estas pacientes cuidadosamente desde su diagnóstico.

La enfermedad coronaria es más prevalente en mujeres con SOP^31-33 y se ha podido calcular, basado en el perfil de riesgo de estas pacientes, que el riesgo de presentar infarto del miocardio de las pacientes con SOP está aumentado en siete veces³⁴.

Tomando en cuenta los aspectos anteriormente mencionados, la alta prevalencia del SOP en la población general y el hecho que la enfermedad cardiovascular es una de las causas de muerte más importante en la mujer postmenopáusica, el diagnóstico oportuno del SOP es muy importante para la prevención de la enfermedad cardiovascular.

Según estudios recientes, la prevalencia de intolerancia a la glucosa y diabetes 2 de estas pacientes es superior a la comunicada para la población general. Hasta 45% de las pacientes con SOP obesas y 10,3% de las no obesas son intolerantes a la glucosa, mientras que la prevalencia de diabetes tipo 2 es de 10% en las obesas y 1,55% en las no obesas^35,36.

En forma inversa, la prevalencia de SOP en mujeres diabéticas premenopáusicas es mayor que la publicada para la población general que es de 5-10% y las imágenes ecográficas "tipo SOP" también son más prevalentes que las descritas para la población general³⁷.

RIESGO DE CÁNCER

Las mujeres con SOP tienen un riesgo aumentado para el desarrollo de cáncer endometrial debido a la anovulación crónica, la que condiciona una exposición mantenida y acíclica a estrógenos, por ausencia de progesterona y por una mayor conversión de precursores androgénicos en los tejidos periféricos. Este factor de riesgo puede ser agravado por la presencia de obesidad, hipertensión y diabetes, que se relacionan con cáncer endometrial. Por lo tanto, es imperativo una evaluación del endometrio en todas las mujeres SOP, por el riesgo que tienen de desarrollar en forma precoz hiperplasia y carcinoma endometrial³⁸.

El cáncer de ovario también está aumentado en 2 a 3 veces en mujeres con SOP³⁹. Este riesgo es mayor en mujeres que no han utilizado anticonceptivos orales, los que tienen un efecto protector en el desarrollo de cáncer de ovario y endometrial. En este sentido el uso de anticonceptivos orales podría ser considerado como una terapia preventiva.

Por otro lado no está claro si las mujeres SOP per se tienen un aumento en el riesgo a desarrollar cáncer de mama, ya que hay otros factores asociados a este tipo de cáncer como la obesidad y nuliparidad, las que suelen observarse en pacientes con SOP. En todo caso, debido a que la asociación entre SOP y cáncer de mama es posible, se aconseja una vigilancia de la mama en estas pacientes.

ENFOQUE TERAPÉUTICO

El tratamiento debe estar orientado a corregir el hiperandrogenismo, la anovulación crónica y las alteraciones metabólicas asociadas a resistencia a la insulina y al hiperinsulinismo. La edad y el deseo o no de embarazo, son factores decisivos en la elección inicial de la terapia; no obstante, la corrección de las alteraciones metabólicas debe preceder o acompañar a cualquier medida terapéutica. Por ser el SOP una disfunción endocrino-metabólica crónica con un fuerte componente genético, su curación espontánea es dudosa, por lo que los tratamientos deben iniciarse precozmente y ser prolongados. Un análisis detallado del tratamiento de cada uno de estos aspectos escapa al objetivo de esta revisión, quizás lo más importante, es hacer énfasis en aquellas conductas y medidas terapéuticas que pudieran tener un potencial efecto en retardar o prevenir los riesgos a los que están expuestas estas pacientes. En primer lugar, debe combatirse la obesidad mediante dieta y ejercicio físico regular. La obesidad agrava la resistencia a la insulina y las alteraciones metabólicas derivadas de la hiperinsulinemia y agrava aspectos reproductivos del síndrome como hiperandrogenismo, anovulación crónica, complicaciones obstétricas y mayor incidencia de cánceres con dependencia hormonal. Su tratamiento disminuye la hiperinsulinemia y puede atenuar las alteraciones metabólicas asociadas; disminuye los niveles de testosterona y LH permitiendo la reanudación espontánea de la ciclicidad ovárica y de la ovulación o, en caso contrario, aumenta la sensibilidad a los inductores de ovulación. Los anticonceptivos orales con progestinas de baja actividad androgénica no sólo son de gran utilidad en el manejo del hiperandrogenismo sino que también permiten una descamación regular del endometrio con lo que se evita el riesgo de hiperplasia endometrial y cáncer de endometrio y por su efecto inhibitorio del eje ovárico, el desarrollo de cáncer ovárico. Por último, el nuevo concepto de la implicancia de la hiperinsulinemia en la patogenia del SOP, ha motivado el uso de drogas que disminuyan los niveles de insulina o que aumenten la sensibilidad tisular a ella. Entre ellas cabe mencionar a las biguanidas, principalmente la metformina y a las tiazolidinedionas las que, si bien pudieran ser potencialmente útiles, aún no han sido aprobadas por la FDA para ser utilizadas en el SOP. La metformina, ha demostrado ser útil en disminuir los niveles de insulina y andrógenos circulantes; aumentar la concentración de globulina transportadora de hormonas sexuales, disminuir el índice de masa corporal y reanudar la ciclicidad ovárica y la ovulación. Además se ha iniciado su uso en adolescentes con SOP y resistencia a la insulina tanto obesas como no obesas y se estima que su uso prolongado en ellas no sólo permitiría retardar el inicio de la diabetes 2 sino que prevenirla⁴⁰.

REFLEXIONES Y DIRECCIONES FUTURAS

Por ser una disfunción endocrino-metabólica con un variado espectro de anormalidades, muchas de las cuales son sutiles, las pacientes suelen consultar en diversas especialidades donde, por lo general, se da énfasis al motivo de consulta con lo cual el diagnóstico de SOP pasa desapercibido y se pierde la visión global de lo que involucra su diagnóstico.

El diagnóstico de SOP es particularmente importante debido a que identifica riesgos metabólicos y cardiovasculares así como el potencial reproductivo de estas pacientes. Lo anterior implica que las pacientes en las cuales se establece el diagnóstico de SOP deben ser informadas y educadas respecto a su patología, deben ser diagnosticadas y tratadas oportunamente y deben ser controladas en forma prolongada.

Debido a que la diabetes 2 implica una alta demanda en salud, las estrategias están encaminadas a prevenir o por lo menos retrasar su inicio. Una de estas estrategias es identificar poblaciones con alto riesgo de desarrollar diabetes 2 para permitir una intervención oportuna. Las pacientes con SOP constituirían una de estas poblaciones pero, a diferencia de otras, sería una población ideal para implementar medidas de prevención en diabetes 2, ya que por el inicio precoz de su sintomatología, son identificables a una edad temprana. Más aún, por la alta incidencia de patologías metabólicas en familiares de pacientes con SOP, el diagnóstico oportuno de SOP permitiría identificar otra población de alto riesgo. Por ello, mirado no sólo desde un punto de vista individual sino que desde un contexto epidemiológico, el diagnóstico de SOP es extremadamente importante.

El futuro de este síndrome estará en la identificación de subfenotipos y marcadores genéticos que permitan instaurar medidas preventivas precoces.